先是Ozempic®在2型糖尿病领域呼风唤雨，2022年收获84亿美元销售额，随后又开天辟地地上市了针对2型糖尿病的口服片剂Rybelsus®（2022年销售额17亿美元），接下来治疗肥胖症的药物Wegovy®闪亮登场，并在2022年实现了9.13亿美元的收入，距离重磅炸弹的10亿门槛仅一步之遥。2023年第一季度，Wegovy®就实现了6.737亿美元的销售额，重磅加身毫无悬念。
但诺和诺德并不满足于司美格鲁肽带给他们的巨大利润，仍然在不断开发这个多肽的其它掘金潜力，包括心脑血管疾病和NASH (nonalcoholic steatohepatitis, 非酒精性脂肪性肝炎) 等适应症。但面对礼来的Mounjaro®（tirzepatide，替尔泊肽，GLP-1/GIP双重受体共激动剂）带来的巨大压力，诺和诺德继续在深挖司美格鲁肽在肥胖症领域的应用潜力。Moujaro®此前已经被FDA批准用于治疗2型糖尿病，并且获批肥胖症也将是水到渠成的事情，而且Mounjaro®表现出了比Wegovy®更显著的减肥效力。
最新的消息显示，诺和诺德志在开发司美格鲁肽减肥药的口服剂型，并取得了不错的实验数据。诺和诺德在口服糖尿病药物Rybulses®的开发过程中积累了大量的经验，对于渗透增强剂SNAC (Salcaprozate sodium，8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠) 的使用帮助他们提高了多肽原本惨不忍睹的口服生物利用度，使得口服递送司美格鲁肽的商业转化成为可能。在这种基础上，开发口服减肥药便有了信心和依据。
OASIS 1 是一项关于司美格鲁肽的为期68周的疗效和安全性试验，在667名伴有一种或多种合并症的超重或者肥胖成年受试者中比较每日一次口服司美格鲁肽（50mg）与安慰剂的体重管理效果。两个治疗组都与生活方式干预相结合。OASIS 1达到了其主要临床终点，即口服司美格鲁肽（50 mg） 相对于安慰剂组，在第68周时产生了具有统计学意义的体重减轻。OASIS 1临床主要终点的达到，标志着司美格鲁肽朝向口服减肥药的目标迈出了具有里程碑意义的一步。
在OASIS 1试验中，口服司美格鲁肽 (50mg) 的受试者在68周后体重减轻了17.4%，而安慰剂组只实现了1.8%的减重成绩。此外，接受口服司美格鲁肽（50mg） 的受试者中，有89.2%在68周后体重减轻了5%或更多，而安慰剂组只有24.5%能够迈过5%的减重门槛。这样的减重结果，与当初2.4mg剂量Wegovy每周一次注射剂的STEP 1 试验结果相当。
此外，在OASIS 1试验中，口服司美格鲁肽50mg安全且耐受性良好。最常见的不良事件仍然是胃肠道不适，绝大多数为轻度至中度，并随着时间的推移而减少。胃肠道不良事件在剂量递增期间最为突出。
除了已经实现临床主要终点的OASIS 1试验之外，诺和诺德还计划针对司美格鲁肽口服减肥药进行一系列相关的临床研究：
OASIS 2: 为期68周的疗效和安全性3a期试验，在198名患有肥胖或超重，并伴有一种或多种合并症的东亚（包括日本）成年人中，比较每日一次口服司美格鲁肽 （50 mg）与安慰剂的减重效果。
OASIS 3：为期44周的疗效和安全性3a期试验，在200名患有肥胖或超重，并伴有一种或多种合并症的中国成年人中，比较每日一次口服司美格鲁肽（50 mg）与安慰剂的减重效果。
OASIS 4：为期64周的疗效和安全性3b期试验，在300名患有一种或多种合并症的肥胖或超重成人中，比较每日一次口服司美格鲁肽（25mg）与安慰剂的减重效果。
诺和诺德预计将于2023年在美国和欧盟申请监管批准。值得一提的是，口服司美格鲁肽50mg的全球上市取决于产品组合优先顺序和司美格鲁肽的制造能力。
在肥胖症领域，礼来的Mounjaro®虽然尚未获得FDA批准，但它的临床数据比Wegovy®更加出色（图2）。最高剂量的tirzepatide使体重下降了20.9%，是迄今为止减肥界的泰山北斗。其他制药公司也在涌入，争取在潜力巨大的肥胖症领域分一杯羹。Amgen、AstraZeneca 和 Boehringer Ingelheim 都在致力于开发更强效的肠促胰岛素药物，包括一些药片而非注射剂。
原料药需求和价格是商业化关键
Rybulses®的成功上市，一定程度上可以说为口服减肥药铺平了道路。然而摆在诺和诺德眼前的问题，除了顺利完成临床试验，达到设定的临床终点之外，司美格鲁肽 的供应和价格显得尤其突出。特别是Wegovy®和Ozempic®在2022年刚刚经历了严重的供应链断裂问题，目前仍然处于恢复供应的阶段。
对比一下口服减肥药与Wegovy®在剂量和给药频率上的差别，不难发现口服制剂将产生巨大的司美格鲁肽原料药需求。
口服药的临床剂量为50mg， 每日服用；Wegovy®有5种剂量，患者由低到高地从0.25 mg的剂量开始，每四周提升一档剂量，直到达到最大的2.4 mg剂量（图3）。在达到最高剂量后，每周注射一次（2.4 mg）。至于Wegovy®是否需要终身使用，诺和诺德目前表示，尚不清楚停药后体重是否会出现反弹，但暗示很有可能。
做一个简单的数学计算，口服制剂每天50mg，注射剂每周2.4mg，如果按照一年365天，52周的标准来算，Wegovy®全年消耗原料药124.8mg，而口服片一年需要18250mg的司美格鲁肽，是前者的146倍！这对于本来就已经捉襟见肘的司美格鲁肽生产来说，无疑又是一个沉重的负担。
除了供应之外，价格也是一个关注点。Wegovy®每年产生的费用（没有医疗保险覆盖的情况下）为1.6w+美元，这对于大多数患者来说，如果保险不能覆盖的话，已经是难以承受之重了。即使成本下降到每年7500美元的合理价格，仍然只有不到1%的人可以在保险系统可以负担的情况下服用这种药物（图4）。那么司美格鲁肽口服减肥药的价格，将成为它是否能获得商业成功的关键。
