中国的创新药投资似乎越来越面临一种“不知道该投什么”的困境。有意思的是，这个困境甚至是因为研发水平整体进步带来的。
十多年前国内谈创新药投资（其实也包括医疗器械），进口替代是最大的逻辑：fast follow & 赛道前三就足够打动各家投委。今时不同往日，国内新药研发水平无疑已经大幅进步，随之而来的是门槛也大幅降低，然后就是一个字：卷。
好吧，既然“跟随美国公司已经做过的方向”的投资策略变得似乎人人都能做，这条路肯定不大行得通了。倘若如此，去投那些“美国公司还没有做过的方向”呢？
不出意外的话，投资经理们会在投决会上被IC这么怼：“中国创新药公司实力超过美国了吗？好像没有吧，那么美国公司都没做的，你告诉我中国公司为什么能做出来？”好像还挺理直气壮。
等等，美国做了的，中国再做肯定卷；美国没做的，中国又肯定做不出来……这么两头堵好像没活路了。
创新从何而来：能不能，还是要不要？
我们先来看另一个问题：什么是Biotech能做，Big pharma不能做？
众所周知，相较绝大多数Biotech而言，Big pharma在资金实力、人才储备和临床数据积累方面无疑是有着全方位碾压的优势。可真正大比例的创新药产出，源头仍然是Biotech。
Big pharma机制僵化，似乎是一个经常用来解释的理由。尽管如此，决定行动的Big pharma动作丝毫不慢，譬如帕博利珠单抗赢下NSCLC的临床速度。事实上任何Biotech都明白，若是同一靶点，但凡前景明确，睁开眼睛的Big pharma砸人砸钱绝不含糊。除非Biotech已在临床拉开足够的时间差，否则竞争起来，临床前研究领先的那点时间根本不够。
如果把格局继续打开，会发现互联网行业亦是如此。从Google到Facebook、Twitter，也包括国内如今日头条、抖音、美团等这些，初诞生时的产品形态对彼时的行业巨头而言，做出类似东西可谓毫不费力，可实际最终情形往往演变为某大佬形容的四阶段：看不见、看不起、看不懂、跟不上。
由此可见，对于“创新会由谁做出来”这个问题，恐怕不在于“能不能”，而在于“要不要”。对Biotech VS Big pharma如此，对创新药研发的中美对比亦是如此。
创新药无人区：远比想象的更多
更重要的在于，相较于互联网、芯片和新能源等行业相对集中的创新模式，新药研发的创新机会明显要分散得多，根本原因在于疾病种类多样带来临床需求的多而散。更重要的是，现有的创新药研发仍然存在大量的无人区。
以肿瘤药为例，2017年发表在NRD的一篇综述做过这样一项分析。在FDA批准的154款抗肿瘤药物（包括细胞毒类药物）中，总共涉及了109个靶点。现有肿瘤基因表达产物，大概有553个。尽管如此，这两项的交集只有区区30个。这意味着在已知的肿瘤基因相关产物中，近95%并没有被开发成药。数字之大，有点令人意外，而这还仅仅只是已知的肿瘤基因产物。
这足以表明，现有的欧美主导的创新药研发仍然存在大量有待探索的创新无人区，包括疾病、靶点、方向。肿瘤领域的胃癌、肝癌等东方人群的大癌种便是典型，十余年前的HBV亦是如此。美国没有做，欧洲没有做，Big pharma没有做，跟这个方向究竟能不能做出来，是不是禁区，没有必然联系。
不仅“没有做的”不是禁区，有太多“主动放弃的”也不是禁区。欧美Biotech拿下Big pharma放弃的项目，最终研发成药的品种大有所在。最近的例子大概是Biohaven，2016年拿下BMS放弃的两款偏头痛药物Rimegepant和 Zavegepant，重启临床并开发成功后，2022年公司被辉瑞以116亿美元并购。
甚至那些后来取得成功的明星药物，研发过程也是九死一生，无论是CDK4/6抑制剂哌柏西利，或是BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼，研发过程都遭受了无数质疑和冷眼，数次险些胎死腹中。这些后来的白天鹅们，在早期真真切切看起来就是个丑小鸭。
降低无人区探索的风险：疾病生物学证据
探索无人区的收益是巨大的，当然风险也是不言而喻的。否则不会如此众多的新药研发者和投资人对此畏缩不前，毕竟大家都是聪明人。
话说回来，创新药研发本身就是富贵险中求的生意，要么是科学风险，要么商业风险，总得承担一个，甘蔗没有两头甜。如果明确没有能力或者意愿去承担商业“卷”的风险，那面对另一头的科学风险，咬咬牙也得上。
尽管如此，这并不代表我们只能闭着眼睛去撞大运。科学风险虽然不可能完全避免，但我们依然可以有途径尽可能降低。对创新药而言，这个途径非常明确，就是疾病生物学机制研究。
一个陌生蛋白，基于哪些证据可以作为创新药开发的靶点？通常可以想到的：分子层面，包括分子信号通路（TKI最常见思路），转录、翻译或者更新一点，表观遗传修饰。复杂一点到细胞层面，各种功能细胞类型激活和抑制（近年IO 抑制剂或激动剂常见思路），进而是各种动物模型验证。
这大概就是过往十余年，国内创新药投资人听到介绍最多的立项依据（当然fast follow还应该全面介绍同靶点已有临床项目开展的情况，尽管很多避而不谈）。
这些当然是重要的生物学证据，可是还不够。更重要的在于这个陌生蛋白，在疾病生物学机制层面，还有哪些证据：
我们的药物开发希望解决什么疾病？
这个陌生蛋白，既往相关基础生物学机制发现，多大程度在这些疾病的临床研究中得到确认？
目标疾病的哪些适应症有机会作为具体开发方向？
适应症特征能否进一步分型：亚型，治疗阶段，病理特征，用药史，等等？
陌生蛋白在目标适应症的表达丰度如何，是否有直接证据？
陌生蛋白的表达情况，与目标适应症的预后是否看到负相关？
患者特征能否进一步分型：地域、人种、biomarker，等等？
如何从疾病的发生和演变，从患者的组织微环境和机体等各层面，解释靶点和疾病的关系？
是否能找到一些遗传学（突变人群）相关证据，解释该目标蛋白在人体的可能作用机制？
类似这些，疾病生物学机制相关的证据，或许是过往国内创新药研究最为忽略的地方了。
“这个靶点，为什么别的公司做不出来，你们就能做出来”
同样以那些从未被开发成药的陌生蛋白为靶点，为何某些临床开发就较为顺利，某些却成为前赴后继的大坑？为何有的靶点，同样的分子，在大手大脚的Big Pharma手上就做不成，在精雕细琢的Biotech上就能找到最合适的临床开发方案（适应症、目标人群、联用组合等等）？运气固然是部分原因，但是否深入探寻目标疾病的生物学机制，恐怕才是关键的胜负手。
所谓FIC，真正重要的，未必是作为全球第一家去布局某个新靶点。更重要的在于，能否针对疾病生物学机制主动开展转化医学研究，获得对目标疾病深入而独特的洞察，见人之未见。唯有如此，方能为无人区靶点探索中找到真正可行的路线，为临床试验的创造更多成功机会。所谓“这个靶点，为什么别的公司做不出来，你们就能做出来”，答案就在这里。
甚至那些已有不少公司探索的靶点，后来者真正在疾病生物学有足够深入研究，同样也能确立差异化研发路径，实现后来居上。遗憾的是，这却正是国内创新药公司过去十余年最缺失的短板。
李进教授在不久前的采访中也提到这个现象：“中国创新药企有上千家。其中很多企业创始人是海外归国科学家，回国后迅速建公司，做产品，但临床前工作没有仔细去做，就想直接上临床。一上临床，爬到比较高的剂量，发现没效果。至于为什么没效果呢？靶点还没完全搞清楚。”
这个理念甚至能够给予国内创新药投资纠结的，“投早投小”还是“投后期”提供一些启示。如果既想规避内卷，挖掘一个独特的创新靶点项目，又希望尽量减少风险，有足够的确定性，那么已经进入临床后期的这类项目，相较而言更不错的选择，尤其当研发公司既有足够积极的前期临床数据，又有自己对目标靶点比较深入且独特的疾病生物学机制相关转化医学研究。
总体而言，国内符合这个标准的创新药项目不算多，但好在基本都已浮出水面，倒不太难找，譬如NMPA的突破性治疗资质，就是一个可供筛选的池子。
结语：最好的创新药投资时间，或许就是现在
过往一年多，中国创新药似乎陷入了前所未有的寒冬，很多投资人和创业者都在焦虑：中国创新药还能走出低谷，甚至进阶更高的国际化水准吗？
对于这个问题，或许新能源汽车行业可以提供借鉴。
如今中国新能源汽车风光无限，无疑已是全球第一梯队。尽管如此，回顾十余年间，中国新能源汽车同样经历过蹒跚学步、加速起飞、爆发过热和泡沫破裂的低谷。尤其在2016年前后，新能源汽车骗补丑闻爆发，仅财政部公示的全国就有72家车企涉及骗补96亿，地方层面更是不计其数，导致各级政府集中追回财政补贴，一时间全行业陷入低谷停滞，窘境丝毫不亚于如今的创新药。
然而也正是这场危机，出清淘汰了大量新能源汽车的投机参与者，剩余企业重新找准方向，努力奋发。不到7年，浴火涅槃的中国新能源汽车，不仅重新崛起，更是取得了全球领先的地位。
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