miRNA（microRNA），是一类在转录后水平调控内源性基因表达的非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）。1993年，《Cell》期刊报道了来自哈佛大学的研究，研究人员在秀丽隐杆线虫内发现了首个miRNA Lin-4，这标志着第一个miRNA的发现；2000年，第一个哺乳动物miRNA即Let-7被研究报道，由此也使得miRNA作为一类新的调控核酸，引得更为广泛的关注。
据文献报道，miRNA编码基因占哺乳动物基因的1%~5%，超过60%的人类蛋白质编码基因都受到miRNA调控。作为一种参与RNA干扰机制的小分子，成熟miRNA大约有22个核苷酸，5'端包含7个核苷酸序列可与mRNA靶基因的3'端的非翻译区相匹配，通过破坏靶标mRNA的稳定性或干扰翻译，对基因表达过程进行精细调控。
作用机制方面，目前科学界主流理解其功能是在细胞质中负调控基因表达，即编码miRNA的基因通过细胞核中的RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ转录为包含5'帽子结构和3'端polyA尾的miRNA的前体（pri-miRNA），随后pri-miRNA由RNAseIII酶Drosha和辅助因子DGCR8共同组成的复合体进一步加工以形成茎环或发夹结构前体miRNA（pre-miRNA），并通过XPO5从细胞核运输到细胞质，后通过Dicer酶和RNA结合蛋白TRBP进一步加工成miRNA双链。miRNA双链解开后，引导链与Argonaute（AGO）蛋白形成RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC），其中成熟的miRNA通过靠近5'端的种子区与同源mRNA 3'端的碱基配对结合，进而抑制靶标mRNA翻译或者影响mRNA稳定性，对转录后基因表达水平进行负调控。
miRNA的适应症领域
首先，目前尚无miRNA产品获批上市。现下，无论是miRNA的临床开发还是基础研究工作，其适应症非常广泛，覆盖肿瘤、心血管、代谢、炎症、皮肤等领域。
miRNA临床在研品种
➣ MRG-106 & MRG-110 & MRG-201
MRG-106、MRG-110、MRG-201这3款品种，Miragen均以申办方的身份进行了相关临床开发工作，下面一一介绍。
MRG-106（Cobomarsen），据文献报道该产品是一款miR-155抑制剂，miR-155是目前研究较多的促癌miRNA，可在皮肤T细胞淋巴瘤中高表达。在蕈样真菌病（一种皮肤T细胞淋巴瘤）的I期临床试验中（NCT03837457），MRG-106治疗可降低患者活检中的miR-155，改变miR155靶基因，并持续改善病变负担和生活质量指标。
MRG-110，该产品为microRNA-92抑制剂。该产品的研发目标是增加血管生成，尤其是新血管生成的灌注和组织学标记，以及降低α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达。早期研究表明，在正常健康志愿者的急性小伤口上，单剂量/多剂量试验显示，该产品可通过CD31免疫染色证实血管生成的增加、通过非侵入性激光散斑灌注成像证实伤口周围灌注的增加，等等。
MRG-201（Remlarsen），其靶点为miR-29。有研究报道，肺部疤痕组织的积累与miR-29的减少有关，故针对于此开发了MRG-201。但由于毒性较大，临床试验很快叫停。
➣ MRX34
原研公司为Synlogic。据文献报道，该产品是肿瘤抑制因子miR-34a的化学类似物，低表达/缺失于多种不同肿瘤。有文献报道，miR-34a可下调许多癌基因的表达，包括BCL2、MET、PD-L1等。体外研究表明miR-34a类似物能降低肿瘤细胞增殖、迁移和入侵。I期临床NCT01829971招募的受试者为成人难治性晚期实体肿瘤患者或血液恶性肿瘤患者，NCT02862145招募的受试者为黑色素瘤患者。但是由于免疫相关的不良反应而使临床试验被迫终止。PS：许多其他类别的小核酸药物也有多个品种因免疫问题而暂停临床，尤其是早期开发的品种。
